『雙盲』、『解盲」』是新藥、疫苗研發過程的必經之路。
讀者最近會不會因為社會疫苗問題紛紛擾擾而感到憂心？各單位、名嘴、醫療專業人士紛紛跳下來參一腳。而這幾天，國內疫情依然嚴峻之際，高端疫苗二期『臨床試驗解盲』，反成為舉國上下關注的焦點。
什麼是『解盲』？
以前也有類似的議題，但話題猶如曇花一現，大概是民眾覺得『事不關己』而沒有付出太多的心思去了解。今天不同，除了疫苗是大家現在想打都不一定打得到之外，它的爭議性也是造成專家學者紛紛表達意見的原因。
什麼是雙盲、解盲？
其實不只是雙盲，還有單盲與三盲，其中最大的差別在於『嚴謹度』：三盲＞雙盲＞單盲。
藥物、疫苗(也是藥物)在上市前需要經過動物試驗與人體試驗(附註)。在人體試驗中，研究分析者為了降低執行偏差，會透過盲化(Blinding or Masking)進行試驗，包含：
- 單盲研究(Single-blind study)
- 雙盲研究(Double-blind study)
- 三盲研究(Triple-blind study)
- 直到研究結束，進行資料解盲(Unblind)與分析
附註：
一般新藥物臨床試驗大致可分為4個階段：
第一期(Phase I )，最典型的試驗為人體藥理學：始於新藥品首次用在人體。這個階段的研究通常沒有治療性目的。可能用在自願、健康受試驗者或某些特定受試驗者族群進行試驗。若有顯著潛在毒性的藥品，例如細胞毒性，通常以病患進行研究。
第二期(Phase II )，最典型的試驗為治療探索：一般是以病人進行療效探索為主要目標的試驗。
第三期(Phase III )，最典型的研究種類為治療確認：主要目的為顯示或確認治療效益的試驗。
第四期(Phase IV )，各類型的試驗－治療用途：始於藥品核准上市之後。
臨床試驗，2期與3期差在哪？
去年歐美疫情爆發，美國、英國、歐盟等先進國家的政府都砸大錢支持藥廠研發疫苗，當時進行的比較快、也是目前可以接種的疫苗是：
- 英國牛津大學與AstraZeneca合作開發的AZ疫苗
- 美國輝瑞藥廠與德國生技公司BioNTech合作研發的輝瑞/BNT疫苗
- 美國生物技術公司莫德納(Moderna)所研發的疫苗
- 美國嬌生(J&J)疫苗
上述國際疫苗全部是經過臨床一期、二期試驗，並在『三期臨床試驗進行期間』取得『緊急使用授權(Emergency Use Authorization，EUA)』後，才開始施打。
高端疫苗之所以引起爭議，原因在於沒有經過大規模第三期臨床試驗。
臨床二期與臨床三期差別在哪裡？
- 二期是測試疫苗的安全性與有效性(例如，有抗體)，實驗人數通常數百人；
- 三期關鍵在於大規模測試，實驗人數需上萬人，也就是真正讓疫苗『上戰場』，證明疫苗有效性。
高端二期臨床實驗得知中和抗體濃度(抗體陽轉率達99.8%)，中和抗體的幾何平均效價(GMT titer)為662(大於600)，看起來似乎不錯，但這數值無法說明好壞，因為打過疫苗後體內會出現抗體很正常。但實際對抗新冠病毒的保護力必須要經三期臨床實驗才有結果。
緊急使用授權(EUA)是什麼？
正常而言，藥品、疫苗從開發到上市時間動輒10年以上。當這些藥品開發到差不多階段並且想要尋求上市時，都必須經過藥政單位的嚴謹審查才能上市。
但面對像新冠肺炎這種緊急情況，原本還要花數個月~數年的審查機制根本來不及。藥政單位該怎麼辦？
緊急使用授權是美國食品藥物管理局(FDA)在公共健康遭受危險時提供的特殊授權方式。EUA給予FDA權限，在公共危急造成的CBRN(Chemical化學、Biological生物、Radiological輻射、Nuclear核能)威脅時，對社會大眾進行的保護措施。因此，只要疫苗在臨床實驗過程證明具有一定效力及安全性，便可簡化申請與審查流程，盡速上市並施打，這讓原本動輒10年以上的研發過程，縮短至數個月就能完成。
現在臺灣疫情升溫，正是疫苗需求最殷切的時刻，指揮中心日前解釋，高端等國產疫苗擴大二期收件，基本上可以視為二、三期的延續計畫，尤其第二期進行的是安全性試驗，這樣規模若能夠通過，疫苗安全性就不會有問題。
而食藥署首度公布的國產疫苗緊急使用授權標準，除了臨床試驗報告要有3000名受試者的安全性資料，國產疫苗二期臨床試驗中，受試者體內中和抗體效價必須證明不比AZ疫苗差，是評估疫苗有效性關鍵。
免疫橋接(immuno-bridging)又是什麼？
國產疫苗受試者體內中和抗體效價不得低於接種AZ疫苗者，是評估國產疫苗有效性關鍵。
免疫橋接(immuno-bridging)意指將受試者同樣分為『實驗組』與『對照組』，其中一組接種『待試驗疫苗』(指國產疫苗)；另一組則接種『已核准具備某群體臨床保護力的疫苗』(指AZ疫苗)。
基於疫苗作用機轉相同，在接種後於同一時間點，採用同一確效的檢驗方法，抽血檢驗並比較兩組疫苗在人體誘發的中和抗體效價（neutralizing antibody titer），亦即體內抗體的濃度，以此作為療效的替代指標。
若疫苗所誘發的抗體反應程度相當，則原本已確立的疫苗保護力，可藉此橋接到新使用群體，這是一種行之有年的做法，已獲得歐盟、南韓的認可。
免疫橋接什麼情況下會使用？
過去提到免疫橋接，大多是應用於同一種疫苗產品的製程或配方出現重大調整、接種方式改變、或不同施打對象的比較性臨床試驗，藉此支持疫苗產品的變更以及使用的正當性。
面對來勢洶洶的新冠肺炎疫情，若國產要等到第三期臨床試驗通過，多則數年的進程恐怕緩不濟急，為了能盡快將安全有效的疫苗送上抗疫最前線，才會出現免疫橋接的替代措施。
雖然目前國產疫苗已有明顯的進展，但畢竟疫苗是要打進人體，該怎麼用科學方式證實其有效性還要能夠取得民眾的信任，這需要更多的檢驗與時間。
參考資料：
- What is the difference between single-blind, double-blind and triple-blind studies?
- Double-Blind Study
- What Happens in a Clinical Trial?
- Types and Phases of Clinical Trials
- Phases of clinical trials
- Emergency Use Authorization
- A Immuno-bridging and Immunization Schedules Study of COVID-19 Vaccine (Vero Cell), Inactivated (COVID-19)
- What is the role of immunobridging in the evaluation of COVID-19 vaccines?
- 食藥署廣納並參考專家意見，訂定國產COVID-19疫苗緊急使用授權審查標準，透過嚴謹審查確保疫苗品質安全有效